Possiamo riprogrammare i neuroni per renderli più giovani?

L’aumento delle malattie neurologiche legate all’invecchiamento, come la demenza, ha raggiunto livelli preoccupanti in tutto il mondo. Dato che non esistono ancora cure efficaci, comprendere e ritardare l’invecchiamento dei nostri neuroni sarebbe fondamentale per combattere queste patologie.

In questo contesto, la cosiddetta “riprogrammazione parziale” è recentemente emersa come strategia per ringiovanire le cellule.

Cellule riprogrammate che ringiovaniscono

La riprogrammazione cellulare è nata con gli studi del 2006 di Shinya Yamanaka, premio Nobel per la medicina nel 2012. Questo ricercatore giapponese scoprì che, utilizzando una serie di fattori che regolano l’espressione di alcuni geni, era possibile trasformare una cellula di un tessuto specificamente in una cellula staminale. Cioè era in grado di portare una cellula matura ad uno stadio giovanile capace di diventare qualsiasi tipo di cellula. Questi fattori oggi sono chiamati “fattori Yamanaka”.

La sovraespressione dei fattori Yamanaka in topi transgenici vivi è stata ottenuta per la prima volta nel 2013. È stato il laboratorio del ricercatore Manuel Serrano a realizzarlo, inducendo per la prima volta la riprogrammazione delle cellule in un essere vivente. Tuttavia, la continua espressione di questi fattori generava tumori letali per l’animale.

Per evitare effetti indesiderati, il laboratorio Izpisua-Belmonte ha adattato il protocollo dei fattori Yamanaka, attivandoli solo due giorni alla settimana per diversi cicli. Questo, oltre a ridurre significativamente i tumori, ha migliorato i problemi legati all’invecchiamento in organi come il pancreas e i muscoli. Il nuovo protocollo ha ringiovanito le cellule senza convertirle in cellule staminali: in questo modo hanno mantenuto la loro identità e il rischio di tumori è stato limitato. Questo approccio è stato chiamato “riprogrammazione parziale”.

Questo protocollo è riuscito a ringiovanire la cellula attraverso cambiamenti a livello epigenetico, cambiamenti che avvengono nel modo in cui i geni vengono espressi senza alterare la sequenza del DNA. L’invecchiamento sarebbe causato da queste alterazioni epigenetiche, che si accumulano nel tempo.

I cambiamenti epigenetici finirebbero per deteriorare il funzionamento delle cellule fino alla loro morte. L’ipotesi attuale suggerisce che queste alterazioni legate all’invecchiamento possano essere invertite mediante una riprogrammazione parziale. Ma è possibile?

Riprogrammazione parziale nel sistema nervoso

L’utilizzo di topi transgenici ha permesso di studiare la riprogrammazione parziale negli esseri viventi. Tuttavia, gli effetti di questo processo a livello nervoso hanno appena cominciato ad essere esplorati. Solo nel 2020 è stato pubblicato il primo studio. Un laboratorio ha poi confermato che la riprogrammazione parziale di tutte le cellule del corpo ha migliorato alcune caratteristiche cellulari del cervello legate all’invecchiamento. Ciò ha aumentato significativamente la memoria nei topi.

Poiché la riprogrammazione parziale ha interessato tutti i tipi di cellule, i ricercatori hanno deciso di studiare questo processo nel cervello. Per fare questo, hanno creato una linea di topi transgenici che esprimevano per la prima volta i fattori Yamanaka solo nei neuroni presenti nella corteccia cerebrale.

Questa riprogrammazione nei neuroni ha ripristinato i marcatori dell’invecchiamento. Ad esempio, ha migliorato la plasticità del cervello riorganizzando la matrice extracellulare che li circonda. Anche l’attività dei neuroni presenti nei circuiti della memoria dell’ippocampo è risultata aumentata. Tutti questi cambiamenti hanno migliorato la memoria spaziale e di riconoscimento nei topi anziani.

In questo studio, pubblicato nel 2024, hanno dimostrato in vivo che i neuroni, a differenza di altre cellule, non perdono la loro identità cellulare, non importa quanto esprimano fattori Yamanaka. Non convertendo i neuroni in cellule staminali si impedirebbe la formazione di tumori. Questo potrebbe rappresentare un grande vantaggio per future terapie basate sulla riprogrammazione parziale specifica dei neuroni.

Strategie alternative alla modificazione genetica

A causa della difficoltà di applicare la manipolazione genetica negli esseri umani per indurre una riprogrammazione parziale, i ricercatori hanno deciso di cercare alternative più semplici. Per fare ciò, hanno esplorato se la somministrazione di alcuni metaboliti potesse ottenere effetti simili, riuscendo anche ad esprimere i fattori Yamanaka.

Durante lo studio dei topi transgenici hanno rilevato cambiamenti significativi nell’espressione di alcuni geni durante il processo di riprogrammazione cellulare. Uno di questi era il recettore alfa folato. Il folato è una parte essenziale del metabolismo del carbonio singolo, che è un percorso regolatorio essenziale dell’epigenetica cellulare.

In un recente studio pubblicato in collaborazione con il biochimico Juan Carlos Izpisua-Belmonte, hanno scoperto che alcune molecole del metabolismo ad un carbonio hanno ottenuto risultati simili a quelli ottenuti attraverso la riprogrammazione parziale. Questi risultati includevano un miglioramento della memoria nei topi anziani e erano anche correlati all’attivazione del recettore dell’alfa folato.

Hanno infatti scoperto come l’attivazione di questo recettore nei neuroni utilizzando un peptide da noi sintetizzato migliorasse la memoria di topi anziani, e inducesse l’espressione di alcuni fattori Yamanaka.

Queste strategie aprono un’interessante strada di ricerca per lo sviluppo di future terapie volte a cercare di ritardare l’invecchiamento cerebrale. Il suo obiettivo principale sarà prevenire o mitigare le malattie neurologiche associate all’invecchiamento, come la demenza, compreso il morbo di Alzheimer.

Tuttavia, c’è ancora molto da indagare e comprendere riguardo al processo di riprogrammazione parziale a livello cerebrale prima che questi risultati possano essere applicati ai pazienti. Speriamo che lo sforzo congiunto di così tanti laboratori coinvolti possa produrre progressi promettenti il ​​prima possibile.