Nel corso dei milioni di anni i coccodrilli e i loro parenti hanno vagato per il nostro pianeta, hanno sviluppato un robusto sistema immunitario per aiutare a combattere i microbi potenzialmente dannosi nelle paludi e nei corsi d’acqua che chiamano casa.
Uno studio, recentemente pubblicato su Nature Communications, esamina più da vicino le proteine antimicrobiche chiamate defensine, che si trovano nei coccodrilli di acqua salata. Queste proteine svolgono un ruolo chiave nella prima linea di difesa dei rettili contro le malattie infettive.
Con l’aumentare della minaccia dei microbi resistenti agli antibiotici, aumenta anche la nostra necessità di trattamenti nuovi ed efficaci. Le difese di queste bestie potrebbero contenere le risposte per aiutare a creare una nuova ondata di terapie salvavita?
Cosa sono le defensine?
Le defensine sono piccole proteine prodotte da tutte le piante e gli animali. Nelle piante, le defensine sono solitamente prodotte nei fiori e nelle foglie, mentre le defensine animali sono prodotte dai globuli bianchi e nelle membrane mucose (ad esempio nei polmoni e nell’intestino). Il loro ruolo è proteggere l’ospite uccidendo gli organismi infettivi.
La ricerca sulle defensine di diverse specie vegetali e animali ha scoperto che possono colpire un’ampia gamma di agenti patogeni che causano malattie. Questi includono batteri, funghi, virus e persino cellule tumorali.
Il modo più comune in cui le defensine uccidono questi agenti patogeni è attaccandosi alla membrana esterna, lo strato che tiene insieme la cellula. Una volta lì, le defensine creano buchi nella membrana, causando la fuoriuscita del contenuto cellulare, uccidendo la cellula nel processo.
Cosa c’è di speciale nelle difese dei coccodrilli?
Nonostante vivano in acque sporche, i coccodrilli raramente sviluppano infezioni anche se spesso vengono feriti mentre cacciano e combattono per il territorio. Ciò suggerisce che i coccodrilli hanno un potente sistema immunitario. Volevamo capire meglio come le loro difese si sono adattate nel tempo per proteggerle in questi ambienti difficili.
Esaminando il genoma del coccodrillo di acqua salata, abbiamo scoperto che una particolare defensina, denominata CpoBD13, era efficace nell’uccidere il fungo Candida albicans, la principale causa di infezioni fungine umane in tutto il mondo. Sebbene in precedenza sia stato dimostrato che alcune defensine vegetali e animali prendono di mira la Candida albicans, il meccanismo alla base dell’attività antimicotica di CpoBD13 è ciò che lo rende unico.
Questo perché CpoBD13 può autoregolare la sua attività in base al pH dell’ambiente circostante. A pH neutro (ad esempio nel sangue) la defensina è inattiva. Tuttavia, quando raggiunge un sito di infezione che ha un pH acido più basso, la defensina viene attivata e può aiutare a eliminare l’infezione. Questa è la prima volta che questo meccanismo è stato osservato in una defensina.
Il team ha scoperto questo meccanismo rivelando la struttura di CpoBD13 utilizzando un processo chiamato cristallografia a raggi X. Ciò implica “sparare” cristalli proteici cresciuti in laboratorio con raggi X ad alta potenza, cosa che siamo stati in grado di fare al Synchrotron australiano.
I funghi sono davvero una minaccia per la salute umana?
Rispetto alle infezioni batteriche e virali, le infezioni fungine spesso non sono considerate gravi. Dopotutto, le pandemie nel corso della storia umana sono sempre state causate solo dalle prime. In effetti, i funghi sono più comunemente noti al pubblico in generale per causare infezioni del piede e dell’unghia dell’atleta, condizioni che difficilmente mettono in pericolo la vita.
Ma i funghi possono porre gravi problemi alla salute umana, in particolare nelle persone con un sistema immunitario compromesso. A livello globale, circa 1,5 milioni di decessi all’anno sono attribuiti a infezioni fungine.
Il nostro attuale arsenale di antimicotici è limitato a solo una manciata di farmaci. Inoltre, non abbiamo avuto una nuova classe di trattamenti antimicotici dall’inizio degli anni 2000. A peggiorare le cose, l’uso eccessivo dei farmaci antifungini che abbiamo ha portato ad alcuni ceppi fungini resistenti ai farmaci.
L’aumento delle temperature globali ha anche reso le regioni un tempo più fredde più ospitali per i funghi patogeni. Il cambiamento climatico è stato persino collegato all’emergere di nuove specie resistenti ai farmaci, come la Candida auris.
Tanta strada dai crocs alla clinica
Nella ricerca di nuovi farmaci, questo studio e quelli simili sono importanti per trovare potenziali futuri antibiotici. Caratterizzando le defensine dei coccodrilli, hanno fornito le basi necessarie per sviluppare CpoBD13 in un efficace antimicotico. Tuttavia, intraprendere studi clinici è un processo lungo e costoso. Dalla scoperta iniziale, possono essere necessari dai cinque ai 20 anni per ottenere l’approvazione di un nuovo farmaco.
Attualmente, i trattamenti a base di proteine possono a volte danneggiare involontariamente le cellule sane di una persona. Usando la nostra conoscenza delle defensine del coccodrillo, potremmo potenzialmente ingegnerizzare altre proteine per assumere il meccanismo di rilevamento del pH di CpoBD13. Pertanto, si “accenderebbero” solo dopo aver raggiunto l’infezione.
Sebbene ci sia molto lavoro da fare prima di vedere le defensine dei coccodrilli nella clinica, speriamo un giorno di sfruttare il potere primordiale unico del sistema immunitario del coccodrillo per aiutare nella lotta globale contro le malattie infettive.
Autore
Scott Williams, Mark Hulett, La Trobe University
