Aiutare il fegato a rigenerarsi: una nuova ricerca

Il fegato è ben noto per la sua capacità di rigenerarsi, impareggiabile tra gli organi del corpo umano. Può infatti essere completamente ricostituito anche dopo l’asportazione chirurgica di due terzi della sua massa. Ma i danni causati da alcuni farmaci, l’abuso di alcol o l’obesità possono alla fine far fallire questa rigenerazione…

Attualmente, l’unico trattamento efficace per l’insufficienza epatica allo stadio terminale è il trapianto.

Sfortunatamente, come per molti altri organi, c’è una carenza di innesti disponibili.

Ma cosa succederebbe se, invece di un trapianto di fegato, ci fosse un trattamento che potrebbe aiutare il fegato a sviluppare ulteriormente le sue capacità rigenerative?

Sono il direttore fondatore del Pittsburgh Liver Research Center e dirigo un laboratorio che studia la rigenerazione del fegato e il cancro. Nel nostro lavoro pubblicato di recente, io e il mio team abbiamo scoperto che l’attivazione di una particolare classe di proteine utilizzando un nuovo farmaco può aiutare ad accelerare la rigenerazione e la riparazione del fegato dopo una grave lesione o dopo una parziale rimozione chirurgica nei topi.

Protagonisti della rigenerazione

Il fegato svolge oltre 500 funzioni di base nel nostro corpo. Interviene in particolare nella cernita dei nutrienti ricevuti dall’intestino, che trasforma, tratta, ecc. per generare energia, ormoni e altre molecole che saranno necessarie in tutto il corpo. Produce così proteine che trasportano i grassi, gestisce la conversione del glucosio in eccesso in glicogeno per immagazzinarlo, il colesterolo, l’eliminazione di tossine come l’ammoniaca, il metabolismo di alcuni farmaci, ecc.

Le cellule del fegato, o epatociti, assumono questi numerosi compiti grazie a una strategia geografica chiamata “zonazione“. Ogni unità funzionale del fegato è orientata dal flusso sanguigno attraverso l’organo, permettendogli di essere suddiviso in tre aree funzionalmente distinte. Le cellule acquisiscono una particolare differenziazione a seconda della loro localizzazione e attiveranno distinte funzioni specializzate in ciascuna area attivando specifici geni. Tuttavia, nonostante gli indizi per spiegare questa “zonazione metabolica”, non sappiamo ancora esattamente cosa controlli l’espressione di questi geni.

Negli ultimi due decenni, il mio team e altri laboratori hanno identificato un gruppo di 19 proteine chiamate Wnts che svolgono un ruolo importante nel controllo della funzione epatica e della rigenerazione. Ora sappiamo che le proteine Wnt aiutano ad attivare il processo di riparazione delle cellule epatiche danneggiate… ma quali controllano effettivamente la zonazione e la rigenerazione, e la loro esatta posizione nel fegato, rimane un mistero.

Per identificare queste proteine e la loro origine, io e il mio team abbiamo usato una nuova tecnologia chiamata mappatura molecolare per determinare dove e quanto intensamente vengono attivati i 100 geni noti per essere coinvolti nella funzione epatica.

Inaspettatamente, abbiamo scoperto che solo due dei 19 geni Wnt, Wnt2 e Wnt9b, erano funzionalmente presenti nel fegato. Abbiamo anche scoperto che entrambi erano attivi nelle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni nella zona 3 del fegato, un’area che svolge un ruolo in molte funzioni metaboliche.

Con nostra sorpresa, l’eliminazione di questi due geni Wnt ha portato tutte le cellule del fegato ad esprimere solo geni generalmente limitati alla zona 1, limitando così gravemente il funzionamento complessivo dell’organo. Questa scoperta suggerisce due cose: che le cellule del fegato sono continuamente influenzate nell’attivazione dei loro geni, che possono quindi essere modificati; e che Wnt è il principale regolatore di questo processo.

L’eliminazione dei due geni Wnt dalle cellule endoteliali ha anche completamente interrotto la divisione delle cellule epatiche e quindi la sua capacità di rigenerarsi dopo la rimozione chirurgica parziale.

Primi test di efficienza

Poiché contribuiscono sia alla zonazione che alla rigenerazione, questi geni rappresentano una strada promettente per lo sviluppo di farmaci nella medicina rigenerativa. Abbiamo quindi deciso di verificare se una nuova molecola, un anticorpo chiamato FL6.13 (creato dall’ingegneria proteica utilizzando la tecnica del design razionale) potesse aiutare a ripristinare queste due funzioni essenziali.

Questa molecola ha dimostrato di essere in grado di legarsi a specifici recettori della proteina Wnt. Potrebbe quindi effettivamente condividere con loro funzioni simili, in particolare l’attivazione della capacità di rigenerazione dell’organo.

Per due giorni abbiamo somministrato questo anticorpo a topi geneticamente modificati in modo che le cellule endoteliali del loro fegato non esprimessero né Wnt2 né Wnt9b. Abbiamo stabilito che questa molecola è in grado di ripristinare quasi completamente le funzioni di divisione e riparazione delle cellule del fegato.

Per andare oltre, abbiamo voluto testare l’efficacia di questo potenziale farmaco nella riparazione del fegato dopo un’overdose di paracetamolo. Il paracetamolo, nella nomenclatura internazionale, è il farmaco da banco più comune usato per trattare la febbre e il dolore. Tuttavia, se assunto in quantità eccessive, può causare gravi danni al fegato.

Senza cure mediche immediate, questo sovradosaggio può portare a insufficienza epatica e morte. L’avvelenamento da paracetamolo è quindi una delle cause più comuni di gravi danni al fegato che richiedono il trapianto di fegato in particolare negli Stati Uniti. Nonostante ciò, attualmente esiste un solo farmaco per curarla ed è in grado di prevenire danni al fegato solo se assunto subito dopo il sovradosaggio.

Abbiamo testato il nostro anticorpo su topi con danni al fegato dovuti a quantità tossiche di paracetamolo. In modo incoraggiante, le nostre analisi hanno mostrato che una singola dose ha ridotto i biomarcatori del danno nel sangue – proteine che il fegato rilascia quando danneggiato – e ha ridotto la morte del tessuto epatico. Questi risultati indicano che sono in atto sia la riparazione delle cellule epatiche che la rigenerazione dei tessuti.

Ridurre la necessità di trapianto

Un modo per affrontare la carenza di trapianti di fegato sarebbe quello di migliorare i trattamenti per le malattie del fegato. Se gli attuali farmaci possono trattare l’epatite C, un’infezione virale che causa un’infiammazione del fegato a volte benigna ma potenzialmente responsabile di cirrosi e cancro, altri attacchi a questo importante organo non hanno avuto gli stessi progressi.

Esistono quindi pochissime cure efficaci per malattie come la steatosi epatica non alcolica o la malattia epatica alcolica, che causano un deterioramento irreparabile di molti pazienti. Quindi finiscono per aver bisogno di un trapianto. Un’operazione, come abbiamo visto, che è gravemente carente di innesti disponibili.

Io e il mio team crediamo che migliorando ulteriormente la capacità del fegato di autoripararsi, in alcuni casi potremmo evitare la necessità del trapianto. Il nostro studio è un primo passo preliminare che dimostra che le possibilità esistono. Ricerche complementari più approfondite sulle capacità del nostro anticorpo FL6.13, come lo sviluppo di nuove molecole in grado di favorire la rigenerazione epatica, stanno già aprendo nuove strade contro il flagello dei gravi danni epatici.